Pagal mikroskopą: labai stiprios API ir toksiškos naudingos apkrovos

Dr William Sanders aptaria labai stiprių veikliųjų farmacinių ingredientų (HPAPI) ir toksiškų antikūnų vaistų konjugatų (ADC) krūvių kūrimo ir gamybos tendencijas.

Kaip pastarieji pokyčiai farmacijos pramonėje paveikė sutartis gaminančias organizacijas (BRO), ypač susijusias su HPAPI?

Per pastaruosius 15 metų reikšmingas perėjimas buvo sutelktas į priešvėžinę terapiją. Dėl to dramatiškai išaugo HPAPI ir ADC dalis atitinkamuose daugelio farmacijos kompanijų vamzdynuose. Šis klinikinių HPAPI ir ADC padidėjimas pakeitė sutartinių gamybos partnerių reikalavimus ir padidino labai stiprių tvarkymo galimybių poreikį. Rezultatas yra pasaulinis gamybos pajėgumų trūkumas, ilgesnis projekto inicijavimo laikas ir ilgesnis vėlavimas kandidatų į vaistus progresavimui klinikiniu būdu.

Pramonės mastu išsiplėtus klinikiniam vamzdynui, labai stipriai suprato labai stiprių medžiagų toksikologiją. Gavus ir išanalizavus platesnį toksikologinių duomenų spektrą, buvo griežčiau priskirtos poveikio ribos ir įgyvendintos griežtesnės pramonės higienos praktikos, skirtos darbuotojų saugai gerinti. Didesnio HPAPI skaičiaus, išsamesnio toksiškumo supratimo ir riboto pajėgumo tvarkyti labai stiprius junginius BRO pramonėje pabrėžiamos BRO ribos, tenkinant jų farmacijos klientų tiekimo lūkesčius.

Kaip dėl to keičiasi proceso vystymo filosofija?

Pati proceso chemija nesikeičia dėl tiriamų junginių stiprumo. Reakcijos optimizavimas, kritinių proceso parametrų įvertinimas ir proceso tvirtumo tyrimai yra svarbūs, neatsižvelgiant į junginio stiprumą. Daugeliu atvejų komerciniams HPAPI ir ADC reikalingas santykinai nedidelis API kiekis, esant didžiausiai paklausai. Ši realybė atveria įvairius apdorojimo metodus, kurie paprastai laikomi nesuderinamais (pvz., Kolonėlių chromatografinis valymas) su komerciniu tradiciškesnių, mažiau galingų API gamyba. Nors HPAPI cheminio vystymo reikalavimai gali būti panašūs arba net mažiau ribojantys nei tradiciniai API, norint gaminti HPAPI būtina labai gerai suprasti uždaros sistemos gamybos metodus ir izoliavimo technologijas. Įrenginių projektavimas, izoliavimo technologijos ir bendra gamybos praktika gali būti labiau ribojanti tvarkymo procedūras, palyginti su tomis, kurios naudojamos įprastoje API gamyboje. Kruopštus medžiagos ir įrangos srauto įvertinimas turi būti neatsiejama kūrimo etapo dalis ir įtraukta į gamybos planą. Be to, nuolatinis naujų izoliavimo technologijų ir metodų vertinimas kūrimo etape yra labai svarbus sėkmei.

Kokios pagrindinės technologijos yra svarbios HPAPI gamybai?

Izoliatoriaus projektavimas, laboratorijos projektavimas ir izoliavimo praktika yra labai svarbūs saugiai gaminant HPAPI. XX a. Pabaigoje BRO pramonėje buvo labai ribotos talpinimo galimybės, todėl, remiantis besikeičiančiais toksikologiniais vertinimais, buvo patobulinta tuo metu taikoma įprasta praktika. Technologijų ir praktinės patirties raida žymiai pagerino darbuotojų saugą, tačiau tai atitinkamai padidina objekto projektavimo, statybos ir eksploatavimo išlaidas. 20-ųjų pradžioje tik nedidelė „Merck ©“ SAFC dalis® portfelį sudarė HPAPI arba toksiškos naudingos apkrovos. Šiandien didelė „Merck ©“ SAFC dalis® portfeliui reikalingas HPAPI talpinimas. Ši tendencija plačiai taikoma pramonei, todėl nemažos investicijos į įrenginių atnaujinimą yra būtinos sutartininkams, norintiems konkuruoti HPAPI erdvėje. Nors HPAPI gamyboje pagrindinis dėmesys skiriamas tradicinių apdorojimo metodų pritaikymui, kad būtų kuo geriau sulaikoma, naujos technologijos, tokios kaip nuolatinio srauto gamyba (CFM), yra labai perspektyvios, kur galima naudoti uždaras sistemas, siekiant pagerinti tradicinę izoliavimo praktiką. CFM yra labai patrauklus HPAPI gamybai ir teikia milžinišką pažadą
patyrę cheminių procesų kūrimo ir inžinerijos grupes, norėdami ateityje planuoti saugesnius ir efektyvesnius procesus.

Kokias kitas didesnio toksiškumo ir didesnio dėmesio pramonės higienos praktikai padarinius svarbu atpažinti?

Svarbiausia yra tai, kad HPAPI įrenginio operacijos trunka ilgiau. Daugelis uždaros sistemos operacijų yra ribojančios ir padidina reikalingą laiką, palyginti su ankstesnėmis vieneto operacijomis. Galų gale tai gali sukelti brangesnius gamybos procesus. Nepaisant to, darbuotojų saugai visada reikia daugiau atsižvelgti ir pagrįsti išlaidas. Farmacijos klientai turi žinoti apie ilgesnį HPAPI vaistinių medžiagų ir ADC naudingųjų apkrovų laiką. Galų gale šių naujų vaistų pažadas, padidėjęs veiksmingumas, saugumas ir geresni pacientų rezultatai viršija visas papildomas išlaidas, patirtas užtikrinant tų, kuriems pavesta gaminti perspektyviausius vaistus, saugumą.

Dr William Sanders

Willas yra „Millipore Sigma“ Madisono (WI SAFC) procesų plėtros direktorius® ir tiesiogiai dalyvavo kuriant įvairius komercinius mažų molekulių HPAPI ir toksiškus krovinius ADC. Pagal išsilavinimą jis yra sintetinis organinis chemikas ir turi mokslų daktaro laipsnį Viskonsino universitete. Jis turi daugiau nei 20 metų medicininės ir procesinės chemijos patirtį, pastaruosius 14 metų praleido „MilliporeSigma“ Madison, WI ir Gillingham, Didžiojoje Britanijoje. Šiuo metu jis domisi automatizuotos kūrimo platformos, PAT ir visapusiškų duomenų valdymo sprendimų diegimu kuriant procesus.